他九岁习琴,十二岁就能弹黄钟杂调三十曲,及《三峡流泉》、《南风》、《游弦》三弄,十七岁弹《大胡笳》、《小胡笳》及《别鹤》、《白雪》等传统琴曲。
薛易简为了吸众家之所长,“周游四方,闻有解者,必往求之。”先后弹过杂调三百,大弄四十,其演奏曲目之广,为当时琴坛罕见。但他认为“多则不精,精则不多”,故只对其中的优秀琴曲精益求精,并不是每首都下同样的功夫。
薛易简除加工整理旧曲,还着有《琴诀》一卷,在其中他讲述琴的作用是:“可以观风教,可以慑心魂,可以辨喜怒,可以悦情思,可以静神虑,可以壮胆勇,可以绝尘俗,可以格鬼神。”
在演奏方面,薛易简批评了只讲究“用指轻刮,取声温润,音韵不绝,句度流美。”的形式主义,强调“声韵皆有所主”,即艺术手法必须服从于内容表现。演奏时要“定神绝虑,情意专注”,演奏效果要达到潜移默化,教化育人的目的,使“正直勇敢者听之,则壮气益增;孝行节操者听之,则中情感伤;贫乏孤苦者听之,则流涕纵横;便佞浮嚣者听之,则敛容庄谨。”为此,他还规定了演奏“七病,”对演奏姿态提出了严格的要求,这些理论均为后世琴家所推重,并演变出许多弹琴规范。